【精品】ace抑制剂福辛普利钠及关键中间体合成研究进展 -凯发官网入口

第３ ８ 卷第１期２０ ０ ９ 年１月化工技术与开发ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌｏ ｇ ｙ ＆ ｄ ｅ ｖ ｅ ｌｏ ｐ ｍ ｅ ｎ ｔ０ｆ ｃ ｈ 锄１ｉｃａ ｌｉｎ ｄ ｕ ｓｔ巧ｖ ｄ ． ３８ｎ ｏ ． １ｊａ ｎ ． ２００９鳃雷国融囵ａ ｃ ｅ 抑制剂福辛普利钠及关键中间体合成研究进展施介华１， 赵佳苗１， 王桂林１， 严巍１， 周虎２（ １． 浙江工业大学药学院催化加氢研发基地， 浙江杭州３１０ ０ ３２； ２． 浙江华海药业股份有限公司， 浙江临海３１７ ０ ２４ ）摘要： 福辛普利钠是一种含次膦酸酯基的第三代血管紧张素转换酶抑制剂。 本文着重评述了福辛普利钠以及关键中间体（ 反）一４． 环己基． ｌ ． 脯氨酸的合成方法， 提出了易实现工业化制备福辛普利钠的合成工艺路线。关键词： 福辛普利； 福辛普利钠； （ 反）一４一环己基一ｌ － 脯氨酸， （ 反）． ４一苯基一ｌ 广脯氨酸； 合成中图分类号： ｔ ｌｑ ４ ６ ３文献标识码： ａ文章编号： １６７ １—９ ９ ０５（ ２００９ ）０１—００２２—０７血管紧张素转换酶抑制剂（ —吣ｅ ｉ）是一类高效、安全的心血管系统药物， 在高血压和心力衰竭治疗中有卓著的临床疗效和良好的耐受性。 自１９ 刃年第一个血管紧张素转换酶抑制剂（ —ｄ心ｉ）类药物卡托普利（ ｃ ａ ｐ ｔｏ ｐ ｒｉｌ）问世以来， 相继出现了第一代ａ —ｃ ｅ ｉ药物， 其代表性药物为卡托普利； 第２代√６舰ｉ药物， 其代表性药物有依那普利（ ｅ 砌印ｄ １）； 相继开发出了第３代√６舰ｉ药物， 福辛普利（ 风ｉｎｏｐｒｉｌ）是第三代ａ ｃ ｅ ｉ药物中第１个代表药物［ 卜２｜。福辛普利是唯一含次膦酸酯基的—６娆ｉ， 亲脂性强， 起效缓慢， 易透过细胞膜进入组织， 从而减少局部ａ ｔ ⅱ ， 使微血管舒张， 因而具有最好的心脏和血管保护作用。 福辛普利单药具有最大降压效果，但谷倦比值＞ ５０％， 所以降压作用缓慢而平稳。 福辛普利（ 钠）是由美国布迈施贵宝（ ｂ ｒｉｓｔｏ ｌ—ｍ ｙ ｅｒｓｓｑ ｕ ｉｂ 勘公司研制开发的含磷血管紧张素转换酶（ —６妲）抑制剂， 于１９９１年首次在英国投入市场，１９ ９ １年和１９ ９ ２年相继在美国和意大利上市。 近年来， 销量增长迅速。本文着重介绍福辛普利（ 钠）和关键中间体（ 反）一４一环己基一ｌ － 脯氨酸的合成研究进展， 并对部分合成方法的优缺点及工业应用前景加以评述。１（ 反）一４一环已基： ｌ 一脯氨酸的合成目前， （ 反）一４一环己基一ｌ － 脯氨酸的合成方法主要有两种途径： 一种是以（ 反）． ４一羟基一ｌ － 脯氨酸或４． 氧代一ｌ － 脯氨酸为原料转化成（ 反）一４一苯基一ｌ － 脯氨酸，再经还原合成（ 反）一４一环己基一ｌ ＿ 脯氨酸； 另一种是以５一氧代． ｌ 脯氨酸衍生物等为原料转化成（ 反）一４ ． 环己烯基一ｌ ＿ 脯氨酸衍生物， 再经催化还原等反应合成（ 反）一４一环己基一ｌ 广脯氨酸。１． １以（ 反）一４一羟基． ｌ 广脯氨酸或４． 氧代。 ｌ 脯氨酸为原料１． １． １（ 反）一４＿ 苯基一ｌ 脯氨酸的合成１． １． １． １以（ 反）一年羟基． ｌ ， 脯氨酸为原料％ｔｔａ＿ ｔｈｉｌ等人ｌ ３ｊ报道了以（ 反）４羟基． ｌ ， 脯氨酸为原料经ｎ － 氮保护、 酯化、 对甲苯磺酰氯酯化、 催化氢化脱苄基和烷基化合成（ 反）４苯基． ｌ 脯氨酸， 其反应式见ｓ ｃｌ懈ｉ】 ｅ１。 该工艺关键在于ｎ 二叔丁氧基羰基４一对甲苯磺酰氧基一ｌ 脯氨酸立体选择性制备ｎ －叔丁氧基羰基４苯基一ｌ ， 脯氨酸。 该方法的主要缺点是ｇ 鼢（ 吣）２ｓ催化剂的用量较大， 约为反应物ｎ叔丁氧基羰基一舡对甲苯磺酰氧基一ｌ 脯氨酸的１． １～１． ２倍， 并使用了令人讨厌的（ ｃ 坞）２ｓ 试剂， 使其工业化应用受到限制。ｋ 姒１∞ｅ廿】 ａ ｌ等人ｌ ４ｊ报道了以（ 反）４羟基． ｌ 脯氨酸为原料经ｎ ． 氮保护、 酯化、 以及内酯化和皂化制备（ 顺）一４一羟基一ｌ ， 脯氨酸衍生物； 再经甲磺酰氯酯化、 苯烷基化和去ｎ － 保护基制得目标产物（ 反）一ｎ － 苯甲酰基４一苯基一ｌ ， 脯氨酸， 其反应式见ｓｃｌ搬豫２。 ｋ 胁ｎｅｎｅｄ ｈ ａ 】 等人提出的（ 反）一ｎ － 苯甲酰基４苯基一ｌ ， 脯氨酸的方法， 其特点在于（ 反）一ｎ ＿ 苯甲酰基４甲磺酰氧基ｌ ， 脯氨酸甲酯经内酯化和开环制得（ 顺）． ｎ － 苯甲酰基一４ 一羟基一ｉ， 脯氨酸甲酯， 其构型反转收率为５２． ６％， 而且顺式与反式的比例控制较困难。基金项目： 浙江省科技厅资助项目（ ２０ ０ ６ ｃ ２３０ １３）作者简介： 施介华（ １９６１一）， 男， 博士， 教授， 硕士生导师， 主要从事于药物合成等教学和研究收稿日期： ２００８—０９． ２２万方数据